内皮功能障碍是心血管疾病的早期致病事件，与高血压、冠心病、卒中或糖尿病和肥胖症的血管并发症中的氧化应激和低慢性炎症有关。本研究的目的是总结目前关于尿石症致病机制与内皮功能障碍和心血管疾病发展有关的知识。

　　尿石症与心血管疾病之间的流行病学关系已被广泛报道。内皮功能障碍是心血管疾病的早期致病事件，与高血压、冠心病、卒中或糖尿病和肥胖症的血管并发症中的氧化应激和低慢性炎症有关。本研究的目的是总结目前关于尿石症致病机制与内皮功能障碍和心血管疾病发展有关的知识。

　　结果：肾结石患者的心血管疾病发病率较高，相对风险估计在1.20~1.24之间，血管疾病风险评分也较高。对亚组的分析得出了关于性别或年龄的不确定结果。在临床研究中，内皮功能障碍也与尿石症密切相关，尽管内皮功能障碍、炎症或氧化应激的全身性血清标志物可能没有明显相关。分析软骨病患者的尿液组成也检测到与心血管疾病相关的蛋白质的较高表达。高草酸尿的实验模型也发现血清内皮功能障碍标志物升高。

　　结论：内皮功能障碍与尿石症密切相关，根据实验证据，应将其视为尿石症与心血管疾病之间的中间和多变特征。氧化应激是内皮功能障碍发展的关键致病因素，也被指出是成石发生的重要因素。必须特别注意与尿石症相关的心血管疾病，以利用他汀类药物，血管紧张素受体阻断剂和别嘌呤醇的多效作用。

　　肾结石是一个全球性的公共卫生问题，如今影响着5%至9%的欧洲人口和近12%的北美人口。它的复发率很高，在10年内达到60%的病例。肾结石的后果范围从阻塞性尿路病的出现，经常导致工作损失，需要住院或手术，到最严重病例的肾脏疾病。基于6500万人口（法国）的预算影响分析已经确定尿石症的年度成本为5.9亿欧元[1]。最近有人提出继发于饮食因素的肾结石发展风险显着增加，并且与肥胖，代谢综合征或糖尿病等病理有关[2 ]。这些改变也与慢性肾脏病（CKD）有关，流行病学数据表明肥胖是慢性肾损伤发展的独立危险因素[3 ]。内皮功能障碍（ED）是心血管疾病的早期致病特征，包括血管舒张、血管生成和屏障功能受损[4]。它与代谢性疾病有关，如糖尿病，肥胖或代谢综合征;它们也都与心血管疾病有关[5]。氧化应激和炎症在ED发病机制中的关键作用已得到充分证实[4]。最近，通过临床和实验研究，ED与尿石症有关[6，7，8，9]。本文旨在总结尿石症内皮功能障碍的致病机制的现状知识和最新发现，特别关注活性氧（ROS）作为潜在机制的作用。

　　活性氧（ROS）是一组对细胞功能具有不同影响的分子，包括分子氧衍生物，如超氧阴离子（O2−）， 羟基自由基 （OH），过氧化氢 （H2O2），过氧亚硝酸盐（OONO−）和次氯酸（HOCl）。当ROS水平超过细胞抗氧化能力时，它们会引起细胞损伤，氧化DNA，蛋白质，碳水化合物或脂质。这种现象被称为氧化应激（OS），这是心血管疾病，神经发生性疾病，炎症和癌症的常见致病机制。ROS也被公认为是介导宿主防御基因诱导、转录因子活化、激酶磷酸化和离子转运系统动员的信号分子[10，11]。ROS可以通过不同的来源形成，包括线粒体呼吸酶，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，内皮一氧化氮合酶（eNOS）的解偶联，或黄嘌呤氧化酶，脂氧合酶和环加氧酶（COX）[11，12]。 线粒体是ROS生成的主要来源，并呈现80%的基础O2−通过减少O2被细胞消耗。ROS是线粒体呼吸的天然副产物;线−通常被抗氧化系统清除，如线粒体锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和谷胱甘肽过氧化物酶。受损或功能失调的线，引发破坏性反应，改变ATP合成，失调钙2+或诱导渗透率转变[10]。

　　NADPH氧化酶和线粒体是超氧化物的主要生产者，也是异常信号传导的主要来源。它们催化分子O2的还原，使用NADPH作为电子供体产生O2−.NADPH氧化酶的Nox家族由Nox1，Nox2（以前被确定为gp91phox），Nox3，Nox4，Nox5，Duox1和Duox2组成。所有Noxes都是反式膜蛋白，通过传递电子以减少O2到 O2−.Nox1、Nox2、Nox4和Nox5已在血管组织中被发现，而Nox4在血管系统和肾脏中均有高度表达，与线粒体一起，是肾脏中ROS生成的主要来源[13，14，15]。Nox衍生的ROS与细胞增殖、与免疫系统的相互作用以及血管张力调节等生理过程的信号传导有关[14，16，17]。在肾脏中，NADPH氧化酶调节不同的肾脏功能，包括葡萄糖转运、糖异生、肾小管肠复位、肾血流动力学和电解质转运[14]。NADPH氧化酶的表达已在血管内皮细胞和平滑肌细胞、巨噬细胞和血小板中被发现，特别是在病理状态下[11，17，18]。O2−多种病理生理学条件可增强Nox衍生的产生，例如肿瘤坏死因子（TNFα）表达、整合素连接、糖尿病或氧化LDL[12]。

　　失调或未耦合的NO合成酶（NOS）是代谢和心血管疾病中ROS产生的另一个来源[19]。内皮NOS（eNOS）因被过氧亚硝酸盐氧化的辅助因子（如BH4）的可用性降低而脱钩 −），由NO与O反应形成2−在增强型O的条件下2−生产 [20].吸烟、高血压、糖尿病、缺血再灌注损伤和冠状动脉疾病与 NOS 辅助因子的生物利用度降低和 eNOS 解偶联有关。 黄嘌呤氧化酶（XO）催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤，黄嘌呤转化为尿酸，使O2−作为反应的副产物，也产生H2O2低 O 2条件下 [21]。氧化应激增强黄嘌呤脱氢酶向XO的转化，从而在前馈机制中增加ROS水平和氧化应激。XO是缺血再灌注中氧化应激的主要因素[22]。

　　由于 ROS 过度产生会导致氧化应激，因此细胞具有抗氧化系统，可将 ROS 快速分解为反应性较低或非反应性的产物，包括谷胱甘肽和硫氧还蛋白氧化还原回路，以及抗氧化酶，如超氧化物歧化酶 (SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶 (Gpx) ）。SOD 将 O2- 转化为 H2O2，存在三种亚型：(1) SOD1，一种存在于细胞质中的 CuZn-SOD，可抑制 O2- 对 NO 的清除并调节血管生成和血管舒缩张力；(2) SOD2，一种线粒体 Mn-SOD，位于线粒体基质中，容易被过氧亚硝酸盐灭活，其缺失会导致心肌病导致围产期死亡；(3) SOD3，分泌然后被束缚在外质膜上，由于其在血管、肺和心脏中的高表达，在心血管系统中特别重要[12,17]。过氧化氢酶是一种位于胞质溶胶和过氧化物酶体中的含血红素酶，可将 H2O2 转化为水和分子氧。GPx 和过氧还蛋白 (Prx) 通过氧化 GSH 和硫氧还蛋白 (Trx) 将 H2O2 还原为水，它们存在于许多细胞区域，它们既能减少过氧化物，又能调节信号传导机制 [12,17]。响应氧化应激，细胞激活氧化还原敏感转录因子，如核因子（红细胞 2 相关）因子 2 (Nrf2)，从而转录保护性抗氧化基因，包括过氧化氢酶、SOD、Gpx、Prx 和 Trx [23 ]。增强的 ROS 产生和氧化应激与心血管和肾脏疾病广泛相关。研究数据指出，OS 必须被视为许多心血管疾病 (CVD) 的主要或次要原因，作为动脉粥样硬化的触发因素，其中内皮炎症之后是炎症细胞的募集。因此，氧化应激与动脉粥样硬化、高血压、心肌病、缺血、发作、充血性心力衰竭的发病机制以及糖尿病和肥胖症的血管并发症有关 [4,11,24]。同样，氧化应激影响一些肾脏结构，如肾小球、肾小管和肾血管，诱导炎症细胞和促炎细胞因子 (TNFα) 和转录因子 (NF-κB) 的募集，导致炎症阶段和后期纤维化损害肾功能 [12,14,15,25,26]。去：

　　血管内皮充当调节营养物质、激素和大分子从血液到周围组织的通道的中间相，但也确保血液的流动性并有助于体内平衡。因此，内皮现在被认为是身体最大的内分泌、自分泌和旁分泌器官，它分泌调节血管张力、内皮和血管平滑肌细胞增殖、凝血、炎症和通透性的血管活性和营养介质 [27,28]。响应流动诱导的剪切应力或化学信号，内皮细胞释放血管扩张剂、抗凝集剂和抗炎因子，例如一氧化氮 (NO)、环氧合酶 (COX) 衍生的前列环素 (PgI2) 或内皮衍生的超极化因子 (EDHF) )，另一方面，血管收缩剂、促聚集和增殖介质，如血栓素 A2 (TXA2)、ROS 和内皮素 1 (ET-1) [29]。内皮细胞还通过诱导白细胞粘附分子、细胞因子或 ROS 募集炎症细胞来调节免疫反应 [4,30]。

　　内皮功能障碍 （ED） 包括血管扩张剂反应受损、血管生成和屏障功能改变，以及促炎和促血栓因素表达升高，这是由于内皮对机械、代谢或氧化应激的适应不良。ED被认为是血管疾病和动脉粥样硬化的第一阶段，它被认为发生在血管疾病的临床前期，易发生并发症[27，31]。氧化应激和炎症在ED发病机制中的关键作用已得到充分证实。尽管有几个因素可以损害NO的可用性，NO可以保护血管壁免受导致动脉粥样硬化的事件的影响，但ED的主要原因之一是许多代谢和心血管疾病中的氧化应激。 eNOS产生的NO相互作用并被O迅速灭活2−-产生过氧亚硝酸盐，一种强效氧化剂和有毒自由基，可损伤DNA，蛋白质和脂质，并灭活PgI2，从而导致 PgI 受损2-介导的血管舒张和抗聚集。在某些病理条件下，NADPH氧化酶被认为是血管ROS生成的主要来源。增强型ROS产生激活氧化应激敏感核转录因子（NF-κB），该转录因子直接上调NADPH氧化酶并调节编码粘附分子COX-2和促炎细胞因子TNFα，IL-6和C反应蛋白（CRP）的基因的表达，从而可能激活NADPH氧化酶和ROS生成，从而损害内皮功能[4，27]。

　　氧化应激被认为是糖尿病血管并发症的主要触发因素，包括导致CKD的糖尿病肾病。ROS产量的增加主要来自线粒体和NADPH氧化酶，也来自多元醇途径，解偶联NOS，黄嘌呤氧化酶或晚期糖基化，这反过来又导致肾小球基底膜增厚，系膜扩张，肥大和足细胞丢失[12，32]。糖尿病与ED之间的关系也得到了很好的确立。微血管病是糖尿病的主要并发症之一，是视网膜病变，肾病和糖尿病足发展的关键因素。在1型糖尿病中，ED是高血糖相关氧化应激的结果，而在2型糖尿病中，其他因素，如血脂异常、高胰岛素血症和脂肪组织衍生脂肪因子的异常释放，也相关[12，14，28]。 超重和肥胖相关性ED首次发表在临床研究中，显示在体重指数（BMI）增强的肥胖患者中，由于给予内皮依赖性激动剂，腿部血流量增加减弱[33]。

　　脉管系统和内皮细胞受营养超负荷的影响，表明对氧化应激、炎症和胰岛素抵抗的易感性高于其他组织类型[5]。脂肪因子的产生改变和游离脂肪酸 （FFA） 水平升高会诱发 OS，导致 NO 可用性降低、血管扩张剂和血管收缩剂前列腺素之间失衡、EDHF 介导的反应受损以及血管收缩因子和促动脉粥样硬化因子（如 ET-1）升高。脂肪组织肥大导致促炎表型，其特征是ROS产生增加，促炎细胞因子IL-6，TNFα，单核细胞化学引诱蛋白-1（MCP-1）和纤溶酶原激活剂1型（PAI-1）循环升高[4]。来自COX-2、Nox1和Nox2的血管氧化应激是肾脏ED和肥胖症炎症的基础[15，26，34]。 其他传统的心血管疾病相关因素，如高脂血症、吸烟或高血压，也与ED和氧化应激有关。此外，还指出了新的临床和环境特征。精神压力已被证明可以激活免疫系统并导致不良心血管影响[35]。慢性自身免疫性疾病，如红斑狼疮、类风湿性关节炎或重度银屑病，也会通过ED增加心血管风险[36，37，38，39]。衰老也与动脉僵硬和ED有关，因此，老年人心血管并发症的发生率和频率较高[40]。COVID 2019也被指出是一种内皮疾病，随之而来的内皮病变是炎症、细胞因子风暴、凝血功能障碍和氧化应激的原因[41]。

　　肾结石是指起源于肾脏的结石的存在;它们是由于尿液中排泄的物质结晶而形成的。它影响大约10%的人。

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