2型糖尿病（T2DM）涉及复杂的代谢机制，其症状核心是胰岛素抵抗与胰岛素分泌功能进行性下降而引发的高血糖。胰岛β细胞衰竭（数量丢失/功能障碍）被认为是胰岛素分泌功能进行性下降的原因。

　　近年来越来越多的证据表明药物诱导内源性β细胞再生是可能的[1,2]。基于此，通过恢复β细胞总量和重建β细胞功能来预防或逆转胰岛β细胞衰竭是阻止T2DM发生和发展的重要策略。为了进一步实施这一策略，造福更多T2DM患者，探明胰岛β细胞再生的机制十分必要。

　　作为新型糖尿病治疗药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2i）在既往的多项研究中被证实早期长时干预可显著促进胰岛β细胞再生[1,2]。2020年，洪天配教授团队在期刊Metabolism[3]上发表的动物研究首次系统报道了促进胰岛β细胞再生的具体途径——增强胰岛β细胞自我复制、诱导胰岛α细胞向β细胞转化、促进导管来源的前体细胞向β细胞分化等（图1）。

　　研究团队的目标并不仅仅是探索达格列净在T2DM治疗中的潜力，而是希望通过机制分析来进一步探明内源性β细胞再生的条件，以期为开发药物作用新靶点、优化糖尿病治疗策略提供理论基础。

　　基于对上述研究结果的进一步思考和探索，2024年3月12日，北京大学第三医院（北医三院）内分泌科魏蕊研究员（洪天配教授团队）与北医三院泌尿外科/生殖医学中心男科张哲副研究员团队合作在内分泌代谢专业期刊、美国糖尿病协会官方期刊Diabetes在线发表了一项题为“肠道菌群-色氨酸代谢-胰高糖素样肽-1（GLP-1）轴参与SGLT-2i达格列净诱导的胰岛β细胞再生”的研究（图2），该研究进一步揭示了SGLT-2i诱导胰岛β细胞再生的机制。

　　鉴于胰岛β细胞不表达SGLT2[3-5]，研究团队推测SGLT-2i促进胰岛β细胞再生的效应可能是通过某种循环因子间接发挥作用而实现的。研究者们首先通过对实验小鼠的血浆代谢组学、肠道菌群宏基因组学、肠道菌群代谢组学等多组合分析，明确了达格列净干预可导致色氨酸代谢相关的肠道菌群、菌群代谢物、血浆代谢物的显著改变。

　　随后，研究组利用色氨酸代谢相关差异代谢物（包括L-色氨酸）分别培养小鼠肠道L细胞系和人类原代胰岛，证实L-色氨酸具有促进GLP-1和胰岛素分泌的能力。而在既往研究中发现，L-色氨酸抑制高脂诱导的氧化应激，进而促进胰岛β细胞自我复制和存活[6]；GLP-1通过促进胰岛β细胞增殖、胰腺干细胞向β细胞分化、α细胞向β细胞转化等多条途径促进胰岛β细胞再生[7-9]。结合动物实验中的最新发现和既往研究结果，研究组推测达格列净促进胰岛β细胞再生可能与L-色氨酸和GLP-1水平升高有关。

　　为验证这一假设，该研究分别利用达格列净干预后小鼠的粪菌移植、L-色氨酸补充或达格列净干预T2DM小鼠。结果证实这些干预措施均可升高血浆L-色氨酸、GLP-1、胰岛素或C肽水平，并增加胰岛β细胞总量，提示达格列净干预后重塑的肠道菌群、L-色氨酸、本身均可促进胰岛β细胞再生（图3）。

　　此外，添加GLP-1受体（GLP-1R）拮抗剂或胰腺特异性敲除GLP-1R后，胰岛β细胞再生的效应被削弱，进一步提示肠道菌群-色氨酸-GLP-1轴参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生的作用。

　　事实上，胰岛β细胞再生一直是T2DM治疗领域的热门话题，胰岛细胞移植一直被视为β细胞再生的可用策略，但其可及性相当局限[10]。因此，探索药物诱导下的胰岛β细胞再生成为新的科研方向。近日，洪天配教授及其团队成员也来到医学界——“研究者说”专题栏目，对这项研究的背景及意义进行了更为深入的分享。

　　基础研究可以为糖尿病的新药研发及治疗策略的优化提供理论基础。从基础到临床，那您认为目前糖尿病治疗的难点是什么？有什么方法可以攻克呢？

　　糖尿病是全球公共卫生问题，胰岛素抵抗、β细胞功能受损是T2DM发病的核心机制。促进β细胞再生是逆转T2DM的重要策略，但再生的机制和效率尚需探究。此外，目前尚缺乏评估人类体内β细胞总量的方法，这一点也有待学界攻克。

　　未来，需要开发出能够高效促进人类β细胞再生的技术方案，这将有助于从根本上解决糖尿病患者β细胞总量不足的问题，为提升糖尿病治疗效果和最终治愈糖尿病带来希望。

　　目前能够促进胰岛β细胞再生的机制主要有哪些？促进胰岛β细胞再生的新机制的发现对于T2DM患者的临床诊疗有何重要意义？

　　探讨促进再生的机制第一要从诱导损伤的原因入手，T2DM β细胞数量丢失和功能障碍包括凋亡、坏死、去分化等，去除β细胞损伤因素是促进其再生的重要机制。第二是借鉴β细胞代偿机制，比如肥胖、糖尿病前期、孕期β细胞的代偿等。促进胰岛β细胞再生机制的发现，可以指导临床医生去除β细胞损伤因素，联合使用促进胰岛再生的药物，这有助于延缓糖尿病的进展，还可能使β细胞再生。

　　20年前，洪天配教授带领我们团队开始了β细胞再生的研究。利用人胰腺干细胞和胚胎干细胞，建立分化体系，研究调控β细胞分化的转录因子的作用。后续研究发现微环境中的细胞（如α细胞、δ细胞、内皮细胞）对β细胞功能至关重要：α细胞分泌GLP-1和内皮细胞对β细胞的保护作用；通过干预，α细胞可以转化为β细胞，δ细胞也可直接转化为β细胞，这为调控微环境促进β细胞再生提供了新思路。此外，我们发现不同器官之间存在相互调节和对话，如肠道L细胞分泌的GLP-1、肝脏分泌的FGF21等也对β细胞有重要影响。

　　这些研究启发我们关注肠道与胰岛之间的交流，尤其在SGLT-2i相关的研究中，考虑其作为口服药首先作用于肠道，肠道L细胞的GLP-1分泌可能是影响胰岛功能的关键。

　　SGLT-2i是临床上广泛应用的新型降糖药物。我们团队以及其他研究团队已经证实，SGLT-2i可以通过多种途径促进β细胞再生，包括促进β细胞的增殖、抑制凋亡、促进α细胞向β细胞的转化等。动物实验结果显示，达格列净可显著增加新生β细胞数量，降低β细胞凋亡。此外，达格列净也能促进胰岛内分泌前体细胞转化为β细胞。

　　团队既往的研究提示SGLT-2i（达格列净）在T2DM小鼠模型中能促进β细胞再生。基于此，团队选用瘦素受体敲除小鼠和高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型，进一步研究其机制。

　　实验证实，达格列净能改善β细胞功能并促进细胞再生。体内验证实验表明，达格列净干预后的肠道菌群、补充L-色氨酸以及达格列净本身都能促进β细胞再生。进一步的验证实验表明，GLP-1受体也参与了这一过程。

　　研究证实，胰岛β细胞不表达SGLT2。在研究过程中采用了哪些手段来明确参与达格列净诱导的β细胞再生的介质？

　　尽管胰岛β细胞不表达SGLT2，但SGLT-2i可促进其再生。因此，我们团队思考是否存在一种介质，通过血液循环将SGLT-2i的作用与β细胞再生联系起来。

　　基于这个假设，团队通过多组合分析发现了L-色氨酸是SGLT-2i发挥作用的关键介质，再结合体内外实验结果，将各个点串联起来，形成了一个完整的链条，揭示了SGLT-2i促进β细胞再生的新机制。

　　我们团队长期致力于胰岛再生和β细胞功能调控的研究，也产出了一系列的研究成果，并聚焦于器官间的对话，尤其是肝脏、肠道与胰腺的交流。此外，我们还关注胰岛内部不同类型的细胞之间的对话和相互转化，如α细胞向β细胞的转分化，以及α细胞分泌激素的调控等。这些过程在血糖稳态调节中起着重要作用。我们团队将研究不同生理和代谢应激状态下，胰岛细胞功能和表型的动态变化，以及其分子机制。

　　未来，我们团队也将继续关注不同糖代谢异常状态下，以及药物干预后，肠道菌群及其代谢物的变化对β细胞再生的影响。我们希望能够为优化T2DM治疗甚至逆转糖尿病提供新的思路。

　　注1：北医三院内分泌科博士生姜雅菲、副教授杨进和博士生夏利为共同第一作者，内分泌科魏蕊研究员、洪天配教授和泌尿外科/生殖医学中心男科张哲副研究员为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金等课题经费的支持。

　　第一作者：杨。

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