肝衰竭诊断标准目前仍不统一，不同地区和组织对于肝衰竭的认识存在差异。肝衰竭早诊断可以改善患者的预后，且肝衰竭前存在“黄金窗口期”，该窗口期对于预后非常重要。

　　2023年6月16日第12届全国疑难及重症肝病大会在大连举办，大连医科大学附属第二医院李荣宽教授与我们一同分享肝衰竭前期预警及诊断情况，肝胆相照平台对精华内容进行提炼整理，供临床医生参考。

　　肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。 基于病史、起病特点及病情进展速度，我国将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。 ACLF临床常见，一旦发生，病情会迅速恶化，导致多器官功能障碍或衰竭，28 天和90天的生存率分别为67%和49%【1-2】。

　　不同地区对ACLF的认识是有差异的，各个标准纳入人群不一。亚太肝脏研究协会(APASL)是将慢性肝病代偿期肝硬化作为纳入人群，欧洲肝病学会(EASL-CLIF)将代偿期和失代偿期肝硬化作为纳入人群，北美终末期肝病联盟(NACSELD)则将失代偿期肝硬化作为纳入人群。 对ACLF严重程度的评价也不一样，APASL侧重于胆红素和凝血功能障碍，EASL-CLIF侧重于肝内和肝外器官衰竭，NACSELD侧重于肝外器官衰竭。我国最新的ACLF标准是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清Tbil≥10ULN或每天上升≥17.1µmol/L；有出血表现，PTA≤40％(或INR≥1.5)【3】。

　　黄金窗口期被认为是发病最初1周的时间。该时期是从肝脏急性损伤到免疫麻痹，再到脓毒症的发展关键时期，在这个窗口期进行预防SIRS、调节免疫等阻止病情进展治疗可以改善预后【5】。

　　国内各个教授团队均对肝衰竭前期诊断标准进行了探索，目前采用的是2018版《肝衰竭诊治指南》，主要包括三个方面： ①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状； ②ALT和/或AST大幅升高，黄疸进行性加深(85.5μmol/L≤TBil＜171μmol/L)或每日上升≥17.1μmol/L； ③有出血倾向，40%＜PTA≤50%(PT INR＜1.5)。

　　对肝衰竭前期进行病因及诱因方面的研究发现，患者依从性差、不规范使用或随意停用抗病毒药物、感染等因素均容易诱发ACLF，需要加以重视。HBV再激活或病毒变异可导致肝功能急剧恶化，许多研究表明：HBV前C区/基本核心启动子(BCP)区变异可诱发ACLF，并且是独立预测ACLF发生的危险因素【6-7】。

　　肝损伤导致ALF的机制可归纳为两类：首先，病原体或有毒物质直接损害细胞器或触发细胞级联通路，扰乱细胞内稳态。其次，免疫反应(包括先天性和适应性)最终汇聚在肝细胞死亡途径上，包括凋亡、自噬、坏死和坏死(也称为程序性坏死)，导致免疫介导的肝损伤【8】，见图二。

　　高速泳动族蛋白1(HMGB l)：是一种单核细胞衍生的迟效炎症介质，在休克、组织损伤和内毒素诱导等条件下释放。有学者对比健康人、肝硬化、慢性肝炎、急性肝炎、暴发性肝炎患者的血浆及肝脏组织，证实ALF患者的血浆HMGB1水平明显升高，而肝组织HMGB1水平显著低于健康人。推测肝损伤发生时，HMGB1很可能是从损伤的肝组织中释放的【9】。

　　纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)：主要表达于活化的巨噬细胞、内皮细胞和淋巴细胞表面，它能直接激活凝血级联反应，促进微循环紊乱和局部炎症。对比观察hFGL2在重型肝炎、慢性肝炎、肝硬化患者肝组织和外周血单核细胞中的表达情况，发现只有重型肝炎患者的hFGL2高表达，并且其表达水平与血清总胆红素水平呈正相关，推测hFGL2的表达是肝衰竭独特标志物【10】。

　　调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞17(Th17)比值：Treg细胞和Th17细胞在细胞分化上相互拮抗，Th17细胞分泌IL-17通过诱导趋化因子介导中性粒细胞向肝脏募集，导致肝脏慢性炎症；Treg细胞可阻止由Th17引起的过度免疫应答，减轻肝脏炎性反应。有相关学者在18例HBV-ACLF患者，其Treg/Th17比值从发病时到高峰期呈下降趋势，然后升高；在发病时，死亡组患者的Treg/Th17水平明显低于幸存组，且死亡组Treg/Th17比值保持较低水平，显示Treg/Th17比值与ACLF患者病情严重程度及预后密切相关【11】。

　　晚期氧化蛋白产物(AOPP)：由ROS攻击的血浆蛋白形成的氧化修饰产物，会诱导产生更多的ROS，还会诱导大量促炎细胞因子的合成，特别是大量分泌TNFα，导致肝细胞损伤和凋亡。韩涛教授团队的研究检测了50名ACLF、30名代偿性肝硬化、30名慢乙肝、50名健康对照者的AOPP水平，发现ACLF患者血浆AOPP水平明显高于慢乙肝和肝硬化患者。AOPP适用于监测ACLF患者的氧化应激水平，动态监测ACLF患者的AOPP对ACLF的早期预警有一定意义【12】。

　　胸腺素β4：广泛分布于组织，具有多种生物活性，参与多种生理和病理过程，可促进伤口愈合、血管生成、上调肝细胞生长因子的表达，与肝脏细胞修复密切相关。韩涛教授团队研究纳入30例HBV-ACLF、31例HBV-CLF、30例HBV-LC、32例CHB患者、30例健康对照者，结果发现，乙肝肝衰竭患者血清胸腺素β4水平明显降低，且ACLF患者显著低于CLF患者，推测血清胸腺素β4 水平可作为乙型肝炎肝功能衰竭的早期预测指标之一【13】。

　　随着对肝衰竭发病机制认识的日益深入，在肝衰竭发生发展过程中异常表达的一些分子指标有可能成为潜在的肝衰竭前期预警指标：晚期糖基化终末产物可溶性受体(sRAGE)和S100A12；CD163和可溶性甘露醇受体(sMR)；M30和M65；肝组织内程序性死之受体(PD-1)；K18/CK18；AFP；肠道微生态等。

　　肝衰竭诊断标准目前仍不统一，不同地区和组织对于肝衰竭的认识存在差异。肝衰竭早诊断可以改善患者的预后，且肝衰竭前存在“黄金窗口期”，该窗口期对于预后非常重要。病因及诱因、炎症和免疫反应相关指标、氧化应激相关指标、肝细胞再生相关指标、风险预测模型等方面的研究可能对肝衰竭前期的发生进行预警。

　　【3】中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 中华肝脏病杂志 , 2019

　　李荣宽教授，主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师。大连医科大学附属第二医院感染科主任，学科主任，教研室主任。

　　中华医学会肝病学分会委员；中华医学会肝病学分会重型肝病及人工肝学组委员；中华医学会肝病学分会终末期肝病及营养再生学组委员；中华医学会内科学分会免疫净化与细胞治疗学组委员；中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员；中华医学会肝病学分会肝病基础研究与实验诊断协作组委员；全国疑难及重症肝病攻关协作组委员；辽宁省医学会传染病与寄生虫病学分会主任委员；辽宁省医学会肝病学分会副主任委员；辽宁省医师协会传染病分会副会长；大连市医学会感染病学分会候任主任委员。

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