极有可能迎来一种新形式。作为过去十年中最令人兴奋的科学成就之一，这项技术从早期的“车库生物学”（garage biology）到是汇集了生物学家、生物化学家、计算机科学家、物理学家、工业工程师、经济学家和社会学家的一门快速发展的技术。。途径设计者们设想了一个新学科——实验室中“云交换”生物回路，并将自动化和人工智能作为其核心技术。

　　生物技术的未来是非常光明的。生物学本身经历了一场神奇的。如今，生物经济与自动化、机器人技术、人工智能和大数据共同成为第四次工业的关键组成部分。最近的技术进步使科学家能够重新设计生物体，甚至从头开始构建新的生命形式。这个新的研究领域超越了传统的遗传操作方式，通过引进工程生物学的新技术，将科学和工程相结合，形成了合成生物学（synthetic biology）。

　　到2020 年，全球合成生物学市场将达到400 亿美元。在这个新兴的生物经济产业中，以生物为基础的化学品和材料生产可以取代化学工艺，它们既具有经济可行性，又具有生态可持续性。自然界而不是人工过程成为推动下一代工业生物技术多样性的主要化学来源。然而，利用天然产品的力量来实现新的生物经济，需要对生物合成过程的充分理解和对下游产品发展预测生物活性模型的能力。在下一代生物制造中，建模、人工智能和大数据分析将是优化流程的关键。最终，合成生物学应该能够对一个生物系统建模，以便准确预测需要重编程哪些组件才能达到预期目标。在努力实现这一目标的过程中，合成生物学将有助于我们理解生物学，并提供诸如新材料、新生物传感器、新药物和新疗法等产品。

　　工程生物学的自动化管线以设计-构建-测试-学习循环为基础。云实验室和自动化是这种新模式的组成部分。

　　尽管未来前景光明，但工业生物技术的加工成本仍然很高，目前几乎没有进入市场的生物基产品。为将合成生物学和代谢工程转化为生物制造技术，自动化流水线（automated pipeline）的开发是必要的。工程生物学的自动化流水线包括生物生产的途径设计工具（设计）、自动化菌株工程（构建）、高通量的产物定量（测试），以及通过机器学习进行的数据分析和重新设计（学习）。

　　▲ 代谢途径设计者的工作是选择和组合遗传组件，在将其组装到底盘菌株之后，获得所需的功能。在云平台上进行构建和测试设计蓝图，并对实验结果进行分析以精炼模型，从而确定下一个自动化流水线迭代的设计规则

　　目前，该领域仍然存在一些挑战，尤其是大型组合设计空间相关的复杂性，这是简化管线的挑战之一。事实上，典型生物生产途径的候选酶和调控元件的数量通常会产生数量爆炸的潜在设计组合，这些设计即使在自动化平台上也难以实现。通过使用管线的首次迭代获得的测量值驱动后续的迭代是解决该瓶颈的一种方法。通过这种方法，将机器学习（machine learning）组件添加到循环中，以推断合成线路的设计规则。

　　设计-构建-测试-学习的自动化循环可通过培养和测试不同的培养物样本来建立途径设计的快速原型（rapid prototyping）。然而，选定的原型应具有便携性；而且概念验证需要放大规模，以实现工业层面的最佳规模。生物技术产品的周期涉及不同规模的工作。放大规模（scaling-up）通常包括将湿实验室中发现的有前途的原型从多孔板推进至摇瓶，最终进入生物反应器。然而，小规模实验观察到的结果与大规模实验观察到的结果可能不尽相同。基于这一原则，生产过程的放大往往需要经历曲折的过程，才能实现从概念验证过渡到最终产品，而且这一过渡过程很可能会失败。

　　工程生物学面临生产放大和缩小的双重挑战。按比例缩小的实验室试验条件不一定会再现按比例扩大的发酵罐过程的条件。为降低该风险，应该在设计之初就考虑优化放大的步骤。此外，缩小规模（scaling-down）包括使用实验室规模的系统模拟放大规模下的条件。缩小规模的基本原理是将菌株放在与生物反应器或发酵罐中相同的条件下培养。例如，通过在葡萄糖供给和葡萄糖限制条件之间切换，可以对系统在不同条件下的响应进行识别、建模和表征。

　　与航空航天、电子或汽车工业等许多其他制造业应用一样，用于生物制造的计算机辅助设计（computer-aided design，CAD）可以提高设计者的生产力和设计质量。用于生物制造的CAD 用计算机系统取代了在生物工程领域传统的试错法，以帮助创建、修改、分析和优化生物设计。自动化生物设计将CAD 系统、工程原理和自动化生物制造结合起来，增强了人类的能力，简化了从生物设计到实验验证的过程。现代生物制造业已经采用了一种灵活的方法（agile approach），以提高设计-构建-测试-学习整个循环的效率和灵活性。灵活的生物设计需要基于构建、测试和学习交互的不断升级，而不是保持一套固定的设计方案。

　　具有标准化协议和自动化机器人平台的物理湿实验室正日益成为建立生物设计原型的远程工作平台或云实验室（cloud lab）。云实验室可让研究人员通过远程控制机器人进行实验操作，即虚拟化湿实验室。云生物制造正在将生物工程转化为生物制造服务，实现资源的智能共享。自动化（automation）使这种新模式成为可能。

　　人工智能（artificial intelligence）是实现生物工程向工业生物制造过渡的核心技术。工程生物学对工业生物技术的下一个重大构想和机遇将来自自动化学习和设计。机器学习将通过自动生成设计蓝图、云制造操作指南和测试分析可市场化的目标生物回路，如精细化学品、生物制剂、生物传感器或先进的生物材料生产，来引领下一轮的创新。

　　代谢途径设计者的职责是掌握生物学-计算机辅助设计（bio-CAD）工具，从而严谨地探索生物基化学品生产的设计空间。

　　代谢途径设计者的日常工作与从事建筑、机械或电子设计的设计者并无太大区别。一些与生物工程相关的任务是设计者工作的一部分。作为一名代谢途径设计者，你将经常参与识别有前景的目标化合物，可能是因为该分子是某些新型聚合物的组成部分，或者因为它是一种具有强大效力和特异性的新型抗生素。同时，你的工作还将包括发现生物化学步骤，以实现在诸如细菌、酵母等宿主中生产目标化合物。通过从植物、极端微生物或真菌等有机体中挖掘生化信息及元件多样性，你还可以选择催化途径中某些步骤的候选酶的基因序列。你的下一个任务将是收集不同的生物元件、基因序列、调控元件，并决定如何将它们在宿主中进行组合，从而有效地优化设计。

　　▲ 代谢途径的设计从识别目标化合物开始，然后是发现途径和选择基因元件，再将指定的元件进行装配以生成实验设计。最终产生的设计蓝图被转移到产品管线中。分析实验数据用以建立基于统计和机器学习的模型。该设计规则还将指导下一个途径设计的迭代

　　一旦设计项目到达成熟阶段，即选择了所需基因元件的组合，就会生成包含基因文库组合信息的设计蓝图（design blueprint）。这些蓝图用某种标准形式进行编码，再从设计阶段转移到构建阶段。构建阶段通过将组合库信息转换为一组由实验室机器人平台执行的指令或工作列表来实现设计。有趣的是，你所设计的遗传结构、质粒和菌株的组装可以在云实验室中进行，也就是说，在一个高度自动化的合成生物学实验室中，可以通过机器人指令进行远程操作。一旦构建了菌株组合文库，就可将它们转移到测试阶段，并在那里进行培养、样品分析以及产物定量。同样，这些测试操作可以在自动化设施中进行，该设施物理上位于一个独立的空间，遵循云生物制造（cloud biomanufacturing）的模式。

　　随后，在测试阶段量化的实验数据被传送到学习平台。代谢途径设计者将在该阶段发挥关键作用，包括分析数据并构建模型，将不同的设计因素与观察到的反应相关联。然后在云计算平台上进行基于统计和机器学习的分析，以及通过预测对模型进行细化。其中，所选的启动子、质粒、基因等元件是对结果响应具有显著影响的主要因素。这些有价值的信息可用于推断设计规则（design rule），再将这些规则转移到设计阶段，以便选择一个重新设计的最优组合库，作为设计-构建-测试-学习循环下一次迭代的起始。

　　本文摘编自《代谢途径设计：实用指南》[（英）P. 卡博内尔（P. Carbonell）主编；王勇主译. 北京：科学出版社，2024.2]一书“1 走上工程生物学之路”，有删减修改。

　　本书共分为三篇，围绕代谢途径建模、代谢途径开发、代谢途径设计展开，主要内容涉及如何用工程生物学的思路，在底盘细胞中对代谢途径进行挖掘和设计。附录部分还提供了生物设计工具箱，方便读者使用。与偏重生物化学途径的介绍类书籍不同，本书的工程生物学特色鲜明，较为系统地介绍了数学模型、计算机工具在代谢途径设计中的应用。

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