导读：信使RNA(mRNA)癌症疫苗是一种新型的免疫治疗方法，可激活免疫系统识别并摧毁癌细胞，但由于黏膜免疫反应的激活不足以及细胞毒性T细胞对肿瘤的浸润不足，其对位于肠道黏膜表面的结直肠癌的治疗效果有限。

　　结直肠癌在所有癌症中发病率居第三位，死亡率居第二位。结直肠癌的主要治疗方法是手术切除、化疗、放疗和靶向治疗，但这些治疗后的复发率仍然很高。癌症免疫治疗代表了新一代癌症治疗，对治疗结直肠癌有很大的希望。作为另一类重要的免疫治疗药物，癌症疫苗利用宿主自身的免疫系统产生细胞毒性T细胞，可以特异性攻击和破坏癌细胞。基于细胞、病毒载体和多肽的癌症疫苗已经显示出良好的疗效，并进入临床阶段。随着两款针对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的mRNA疫苗获得批准，基于mRNA的癌症疫苗受到了广泛关注。mRNA疫苗具有多种优势，包括诱导体液和细胞免疫反应的能力、快速开发和制造的能力以及作为个性化癌症疫苗的潜力。早期开发mRNA癌症疫苗的尝试受到了mRNA高免疫原性、不稳定性和细胞摄取不良的阻碍。mRNA修饰和递送技术的进步为mRNA癌症疫苗的临床应用打开了大门。

　　ATRA-LNP诱导细胞毒性T细胞进入肠道的能力使其成为治疗结直肠癌的有前途的治疗性疫苗。接下来，研究人员评估了ATRA-LNP作为治疗性疫苗在小鼠原位结直肠癌模型中的抗肿瘤效果。如图1b所示，与PBS治疗相比，SM102-LNP诱导了更高的OVA四聚体+CD8+CD3+T细胞数量，这表明mRNA疫苗在诱导抗肿瘤免疫反应方面总体上是有效的。ATRA-LNP处理诱导的OVA四聚体+CD8+CD3+T细胞分别是SM102-LNP和PBS处理的2.1倍和12.2倍。这些结果表明，LNP中的ATRA印记了肠道趋向的活化T细胞，并增加了抗原特异性、细胞毒性T细胞进入肿瘤微环境的浸润，这可能有助于更好地治疗肿瘤。的确如此，与SM102-LNP和PBS处理相比，ATRA-LNP处理显著降低了肿瘤生长。在接种肿瘤后第23天，与PBS和SM102-LNP处理相比，ATRA-LNP处理小鼠的肿瘤重量分别下降到16.9%和30.9%。ATRA-LNP还显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。相比之下，SM102-LNP在抑制肿瘤生长方面表现出有限的疗效，与PBS组相比，未能延长动物生存时间。这些数据表明，ATRA-LNP增强了抗肿瘤免疫反应，并有效抑制了原位结肠肿瘤的生长。

　　综上，研究人员开发了一款新型mRNA癌症疫苗，可以通过肌肉注射激活肠道黏膜表面的抗肿瘤免疫反应。ATRA纳入LNP不仅提高了其mRNA递送效率和脾脏的全身T细胞反应，而且还使激活的T细胞具有肠道趋向性，这显著增加了细胞毒性T细胞对原位结直肠肿瘤的浸润，从而增强了治疗效果。ATAR-LNP能抑制肿瘤生长和延长动物生存期。本研究为提高mRNA癌症疫苗对结直肠癌的治疗效果提供了一种有前途的方法。

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