摘要免疫接种是公共卫生政策的基石，在用于保护儿童健康时显然具有很高的成本效益。尽管可以说，免疫学迄今为止对疫苗开发没有太大贡献，因为我们今天使用的大多数疫苗都是根据经验开发和测试的，但很明显，开发针对难以靶向病原体的新疫苗仍面临重大挑战，为此我们迫切需要更好地理解保护性免疫。此外，认识到疫苗在控制疾病暴发和保护老年人方面的巨大潜力和挑战，以及一系列新技术的可用性，使免疫学家成为设计下一代强大免疫原的最佳时机。本综述对疫苗、免疫和相关问题进行了介绍性概述，旨在向广大科学受众介绍基本的免疫学概念。

　　疫苗改变了公共卫生，特别是自从1960年代国家免疫方案首次得到适当建立和协调以来。在疫苗接种计划较高的国家，许多以前对大多数儿童死亡负责的疾病已经基本消失1（图1）。世界卫生组织（WHO）估计，目前的免疫规划每年挽救了200万至300万人的生命，使全球5岁以下儿童的死亡率显著下降，从1990年的每1000活产93人死亡降至2018年的每千活产39人死亡（REF.2）。

　　注：针对白喉（a部分）、C群脑膜炎球菌（b部分）、小儿麻痹症（C部分）、b型流感嗜血杆菌（d部分）、麻疹（e部分）和百日咳（f部分）等传染病的疫苗接种导致其发病率显著下降。值得注意的是，2001年B型流感嗜血杆菌报告的增加导致了一场追赶性疫苗接种运动，之后发病率下降。对于百日咳，疫苗覆盖率的下降导致了20世纪70年代末和80年代病例的增加，但在疫苗覆盖率增加后，疾病发病率再次下降。经《绿皮书》许可改编，《英格兰公共卫生》中针对公共卫生专业人员的免疫信息包含根据《开放政府许可证》v3.0许可的公共部门信息。

　　疫苗利用了高度进化的人类免疫系统对病原体抗原的反应和记忆的非凡能力。然而，在历史的大部分时间里，疫苗都是在没有免疫学家参与的情况下通过实证研究开发的。今天，非常需要改进对疫苗接种的免疫学基础的理解，开发针对难以针对的病原体 [如结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），导致结核病的细菌（TB）]的疫苗3和抗原可变病原体（如HIV）4，控制威胁全球卫生安全的疫情 [如新冠肺炎（COVID-19）或埃博拉（Ebola）] 5,6，并研究如何恢复老龄免疫系统的免疫响应7，以保护不断增长的老年人免受传染病的影响。

　　在这篇主要针对广大科学受众的综述中，我们为疫苗和免疫计划的历史（方框1）、发展、免疫学基础和显著影响提供了指南，以深入了解当今免疫学家面临的关键问题。我们还就继续保护世界人口免受常见病原体和新出现的传染性威胁方面的当前和未来挑战提出了一些看法。对所有从事疫苗免疫生物学的人来说，向持怀疑态度的公众有效传播疫苗科学是一项挑战，但迫切需要重新调整对线。要做到这一点，必须对我们知道和不知道的事情保持透明，并考虑克服现有知识差距的战略。

　　疫苗是一种生物制品，可用于安全地诱导免疫反应，从而在随后暴露于病原体时提供针对感染和/或疾病的保护。为了实现这一点，疫苗必须含有来源于病原体或合成的抗原，以代表病原体的成分。大多数疫苗的基本成分是一种或多种蛋白质抗原，它们能诱导免疫反应，提供保护。然而，多糖抗原也可以诱导保护性免疫反应，并且是自20世纪80年代末以来开发的疫苗的基础，以预防几种细菌感染，如肺炎链球菌引起的肺炎和脑膜炎9。在将疫苗抗原的免疫应答与临床终点（如预防感染、降低疾病严重程度或降低住院率）相关的临床试验中，衡量疫苗的保护作用。找到与保护相关的免疫应答可以加速新疫苗的开发和获得10（方框2）。

　　疫苗通常分为活疫苗或非活疫苗（有时不精确地称为“灭活”），以区分含有相关致病性生物体的减毒复制株的疫苗与仅含有病原体成分或杀死的整个生物体的疫苗（图2）。除了“传统的”活疫苗和非活疫苗外，过去几十年还开发了其他几个平台，包括病毒载体、基于核酸的RNA和DNA疫苗以及病毒样颗粒（稍后将详细讨论）。

　　活疫苗和非活疫苗之间的区别很重要。前者可能会以不受控制的方式在免疫功能低下的个体（例如，患有某些原发性免疫缺陷的儿童，或感染艾滋病毒的个体或接受免疫抑制药物的个体）中进行复制，从而限制其使用11。相比之下，非活疫苗对免疫低下的个体没有风险（尽管它们可能不会对B细胞或联合免疫缺陷患者提供保护，稍后将对此进行更详细的解释）。

　　开发活疫苗，使其在具有免疫能力的宿主体内充分复制，产生强大的免疫反应，但不会导致严重的疾病表现 [例如，麻疹、腮腺炎、风疹和轮状病毒疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、牛分枝杆菌-卡介苗（BCG）结核病疫苗和减毒流感活疫苗]。在疫苗病原体的足够复制以诱导强烈的免疫反应和病原体的足够衰减以避免症状性疾病之间存在权衡。对于这种情况，一些安全的减毒活疫苗需要多次接种，并诱导相对短暂的免疫力（例如，伤寒减毒活疫苗Ty21a）12，而其他减毒活活疫苗可能会诱导一些轻微的疾病（例如，大约5%的儿童在接种麻疹疫苗后会出现皮疹和高达15%的发烧）13。

　　非活疫苗的抗原成分可以是杀死整个生物体（例如，全细胞百日咳疫苗和灭活脊髓灰质炎疫苗）、从生物体中纯化的蛋白（例如，无细胞百日咳疫苗）、重组蛋白 [例如乙型肝炎病毒（HBV）疫苗]或多糖（例如，针对肺炎链球菌的肺炎球菌疫苗）（图2）。类毒素疫苗（例如破伤风和白喉疫苗）是从病原体中提纯的甲醛灭活蛋白毒素。

　　非活疫苗通常与佐剂结合，以提高其诱导免疫应答（免疫原性）的能力。只有少数佐剂在许可疫苗中常规使用。然而，佐剂的组合正在稳步扩大，脂质体佐剂和水包油乳剂在过去几十年获得许可14。尽管铝盐（明矾）作为佐剂已被广泛使用80多年，但其作用机制仍不完全清楚15，但越来越多的证据表明，通过添加向先天免疫系统提供危险信号的新型佐剂，可以增强免疫反应和保护。这些新型佐剂的实例是用于某些流感疫苗16的水包油乳剂MF59；AS01，用于一种带状疱疹疫苗和许可的疟疾疫苗17；以及AS04，其用于抗人乳头瘤病毒（HPV）18的疫苗。

　　疫苗含有其他用作防腐剂、乳化剂（如聚山梨醇酯80）或稳定剂（如明胶或山梨醇）的成分。疫苗生产中使用的各种产品也可作为最终产品，并作为疫苗的潜在微量成分，包括抗生素、鸡蛋或酵母蛋白、乳胶、乙醛和/或戊二醛以及酸度调节剂（如钾盐或钠盐）。除了对这些成分中的任何一种过敏外，没有证据表明某些疫苗的这些微量成分会对健康造成风险19,20。

　　适应性免疫应答由产生抗体的B细胞（体液免疫）和T细胞（细胞免疫）介导。除卡介苗（BCG被认为能诱导T细胞反应，预防严重疾病和先天免疫反应，可抑制感染；见下文）外，所有肉用疫苗都被认为主要通过诱导抗体提供保护（图3）。有相当多的支持性证据表明，各种类型的功能性抗体在疫苗诱导的保护中很重要，这一证据来自三个主要来源：免疫不足状态、被动保护研究和免疫学数据。

　　注：疫苗注射到肌肉中，蛋白抗原被树突状细胞吸收，树突状细胞通过佐剂中的危险信号通过模式识别受体（PRRs）激活，然后被运送到引流淋巴结。这里，MHC分子在树突状细胞上呈递疫苗蛋白抗原的肽通过T细胞受体（TCR）激活T细胞。与通过B细胞受体（BCR）发出的信号（通过可溶性抗原）相结合，T细胞驱动淋巴结中的B细胞发育。这里，T细胞依赖的B细胞发育导致抗体反应的成熟，以增加抗体亲和力并诱导不同的抗体同种型。短寿命浆细胞的产生会积极分泌针对疫苗蛋白的抗体，在接下来的两周内，血清抗体水平会迅速升高。记忆B细胞也产生，介导免疫记忆。能够持续数十年产生抗体的长寿浆细胞会迁移到骨髓龛中。CD8+记忆T细胞在遇到病原体时可以快速增殖，CD8+效应T细胞对清除感染细胞很重要。

　　免疫缺陷状态。抗体或相关免疫成分中存在某些已知免疫缺陷的个体特别容易感染某些病原体，这可以深入了解保护其免受特定病原体感染所需的抗体特征。例如，补体系统缺乏的个体特别容易感染由人脑膜炎奈瑟菌感染引起的梅宁球菌病21，因为这种感染的控制取决于补体介导的细菌杀灭，从而IgG抗体将补体导向细菌表面。肺炎球菌病尤其常见于脾功能减退的个体22（可能是先天性的，由创伤引起或与镰状细胞病等疾病相关）；用抗体和补体调理过的肺炎球菌通常会被脾脏中的吞噬细胞从血液中清除，而脾功能减退患者不再存在这些吞噬细胞。抗体缺乏的个体容易感染水痘-带状疱疹病毒（导致水痘）和其他病毒感染，但一旦感染，只要他们有正常的T细胞反应，他们就可以像免疫能力强的个体一样控制疾病23。

　　被动保护。已经清楚地证明，肌肉内或静脉内输注外源性抗体可以对某些感染提供保护。最明显的例子是母体抗体通过胎盘的被动转移，这为新生儿提供了抵御多种病原体的保护，至少在出生后的几个月内是如此。母亲接种百日咳疫苗24、破伤风疫苗25和流感疫苗26，利用这一重要的保护性适应，降低出生后不久的疾病风险，并清楚地证明了抗生素在预防这些疾病中的作用。孕妇接种B组链球菌27和呼吸道合胞病毒（RSV）28疫苗尚未证明能有效预防新生儿或婴儿感染，但它有可能减轻最小婴儿的疾病负担。其他例子包括使用从免疫供体纯化的特异性中和抗体来防止各种病毒的传播，包括水痘-带状疱疹病毒、HBV和麻疹病毒29。患有遗传性抗体缺乏症的个体无法抵御严重的病毒和细菌感染，但免疫能力强的供体定期给予血清抗体可以为抗体缺乏症患者提供几乎完全正常的免疫保护。

　　免疫学数据。免疫学知识的增加为疫苗介导的保护机制提供了见解。例如，由脑膜炎双球菌（脑膜炎双球菌）30和肺炎双球菌（肺炎链球菌）31等侵袭性细菌的表面多糖制成的多糖疫苗可提供相当大的预防这些疾病的保护。目前已知，这些疫苗不会诱导T细胞反应，因为多糖是T细胞无关的抗原，因此它们必须通过抗体依赖机制介导其保护。蛋白质-多糖结合疫苗含有来自细菌表面的相同多糖，但在这种情况下，它们与蛋白质载体（主要是破伤风类毒素、白喉类毒素或源自其的突变蛋白，称为CRM197）化学结合32-34。疫苗诱导的T细胞识别蛋白质载体（T细胞依赖性抗原），这些T细胞为识别多糖的B细胞提供帮助，但没有诱导识别多糖，因此只有抗体参与这些疫苗诱导的优异保护35。此外，人类挑战研究提供了在受控环境下有效评估保护相关性的机会（方框2）36，并已用于证明抗体在预防疟疾37和斑疹伤寒38中的作用。

　　尽管大多数证据表明，抗生素是疫苗接种诱导的免疫杀菌的关键媒介，但大多数疫苗也会诱导T细胞反应。T细胞在保护中的作用尚不清楚，除了它们在帮助B细胞发育和淋巴结中产生抗体方面的作用。从对遗传性或获得性免疫缺陷患者的研究中，很明显，尽管抗体缺陷会增加感染易感性，但T细胞缺陷会导致感染后无法控制病原体。例如，T细胞缺乏会导致水痘-带状疱疹病毒感染的失控和致命，而抗体缺乏的个体很容易发生感染，但恢复的方式与免疫能力强的个体相同。妊娠末期发生的T细胞反应的相对抑制增加了流感和水痘带状疱疹病毒感染的严重程度39。

　　尽管T细胞参与疫苗诱导保护的证据有限，但这可能部分是由于难以获取T细胞进行研究，因为只有血液很容易获取，而许多T细胞存在于淋巴结等组织中。此外，我们还不完全了解应该测量哪些类型的T细胞。传统上，T细胞被分类为细胞毒性（杀伤性）T细胞或辅助性T细胞。T辅助细胞（TH细胞）的亚型可以通过其细胞因子产生的分布来区分。辅助T细胞1（TH1）和TH2细胞分别对建立细胞免疫和体液免疫至关重要，尽管TH1细胞也与IgG抗体亚类IgG1和IgG3的产生相关。其他TH细胞亚型包括TH17细胞（对肠和肺等粘膜表面的免疫很重要）和T滤泡辅助细胞 [位于次级淋巴器官，对产生高亲和力抗体很重要（图3）]。

　　研究表明，通过转移暴露于肺炎链球菌40的供体小鼠的T细胞，可以实现对小鼠体内肺炎链球菌的免疫消毒，这表明有必要对T细胞介导的免疫进行进一步研究，以更好地了解T细胞反应的本。

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